Nel 1956, Giuseppe Cipriani, fondatore del rinomato Harry's Bar, incontrò una risposta entusiasta dai suoi clienti per un progetto che stava coltivando da molti anni. Il suo sogno era di costruire un albergo a poca distanza da Piazza San Marco, ma abbastanza lontano per garantire la pace e la privacy. Fondò cosi una società e acquistò un terreno di 3 ettari sulla punta dell'isola della Giudecca, a soli cinque minuti di vaporetto da Piazza San Marco.

Dopo due anni di lavori, l'hotel aprì le sue porte sotto la direzione di Giuseppe Cipriani. L'hotel riscosse fama immediata, in virtù della sua atmosfera rilassata, del servizio attento e semplice, della cucina raffinata che sono diventati suoi tratti distintivi. Durante il suo primo decennio, la popolarità dell'Hotel fu tale che nel 1968 furono acquistati alcuni terreni adiacenti, e costruita una magnifica piscina di 600 metri quadrati. La piscina, di acqua di mare filtrata, è tutt'oggi l'unica a Venezia ed è considerata una delle migliori in Europa.

L'Hotel Cipriani è stato acquistato nel 1976 da Sea Containers, il cui Presidente e fondatore di Orient-Express, il signor James B. Sherwood, era un ospite regolare. Nel corso degli anni altri terreni ed edifici adiacenti sono stati acquistati per creare spazio per nuovi ristoranti, camere e servizi.